Британские и датские учёные расшифровали генетический механизм воспаления кишечника
Как редкий вариант гена HLA-DRB1 объясняет развитие болезни Крона и язвенного колита
Три десятилетия врачи и биологи ломали голову над одной и той же странностью: у части пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника в крови находят антитела к интерлейкину-10 — белку, который в норме гасит воспаление. Почему организм вдруг начинает атаковать собственный противовоспалительный сигнал? Ответ на этот вопрос, который медицина искала с середины девяностых, наконец получен. Международная группа исследователей из Великобритании и Дании опубликовала результаты крупной работы в журнале The New England Journal of Medicine.
Разгадка в гене, который диктует иммунитету
Учёные проанализировали образцы крови почти 4900 человек с болезнью Крона и язвенным колитом. В контрольную группу вошла примерно тысяча здоровых добровольцев. После генетического анализа выяснилось: у 3,5% пациентов с ВЗК обнаружились антитела к интерлейкину-10. Причём среди больных с болезнью Крона их доля составила 2,5%, а среди пациентов с язвенным колитом — 4,4%. Однако ключевое открытие лежит глубже.
Как выяснила команда, появление таких антител напрямую связано с конкретной вариацией гена HLA-DRB1 (01:03). Этот ген кодирует молекулу, которая помогает иммунной системе различать «своё» и «чужое». Когда в структуре HLA-DRB1 происходит замена одной аминокислоты, клетки иммунитета перестают правильно распознавать интерлейкин-10. И начинают воспринимать его как мишень. Так включается воспалительный каскад, который ведёт к хроническому поражению стенок кишечника.
Редкий дефект — ключ к общей картине
Казалось бы, это касается лишь небольшого процента больных. Но именно здесь и кроется главная ценность работы. Иммунолог Софи Хэмблтон из Университета Ньюкасла, одна из авторов исследования, подчеркнула: изучение редких генетических нарушений часто проливает свет на механизмы, которые действуют при более распространённых формах тех же заболеваний.
«Мы нашли точку входа. Если понять, как у этих 3–5% пациентов срывается защита организма, можно будет разработать терапию, которая восстановит её у гораздо большего числа людей», — пояснила она.
Сейчас основное лечение ВЗК направлено на подавление воспаления — обычно с помощью гормонов и иммунодепрессантов. Это не всегда эффективно и даёт много побочных эффектов. Новое открытие позволяет подойти к задаче с другой стороны: не глушить иммунитет, а убрать причину, по которой он атакует интерлейкин-10.
Практически сразу после публикации несколько фармацевтических компаний заявили о намерении начать доклинические испытания молекул, которые могли бы блокировать связывание аутоантител с IL-10. Но до внедрения в клинику — не один год.
Почему это называют 30-летней загадкой
Впервые антитела к интерлейкину-10 у пациентов с колитом обнаружили ещё в середине 90-х. Тогда сочли это случайной находкой — дескать, побочный эффект хронического воспаления. Однако в последующие годы накапливались данные, что именно у этих больных болезнь протекает особенно тяжело, а стандартные схемы лечения помогают плохо. Генетическая причина оставалась скрытой: человеческий геном к 2026 году уже неплохо изучен, но ассоциации с HLA-DRB1 01:03 никто не искал — слишком редкий вариант.
Почему же именно сейчас удалось его обнаружить? Дело в масштабе. В более ранних исследованиях обычно участвовали сотни пациентов. Авторы новой работы собрали выборку почти из пяти тысяч человек с ВЗК, а затем выделили подгруппу с антителами к IL-10. Этого хватило, чтобы статистика «поймала» редкий аллель.
«Раньше мы смотрели на средние показатели по большой группе и видели, что факторы риска размыты. Теперь мы разделили пациентов по чёткому биомаркеру — и сразу увидели чёткую генетическую мишень», — отметил руководитель датской части исследования.
По сути, работа стала примером того, как персонализированный подход — разделение больных по наличию специфичных антител — позволяет находить причины, которые обычное «усреднение» прячет.
Для миллиона людей в Европе и России, которые страдают болезнью Крона или язвенным колитом, появление точного молекулярного диагноза означает надежду на более правильную терапию. Пока речь идёт только о 3–5% — но эти проценты перестанут быть «группой неизвестного происхождения». А значит, их перестанут лечить вслепую.